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近日奧地利生物技術(shù)公司Nabriva Therapeutics 宣布其新型抗生素lefamulin在一個(gè)社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）的三期臨床試驗(yàn)中與莫西沙星比顯示非劣效。這個(gè)試驗(yàn)招募551位中重度CABP患者，分別使用注射lefamulin（三天后可轉(zhuǎn)為口服）和莫西沙星。莫西沙星組患者如果懷疑有MRSA感染可以使用Linezolid，而lefamulin組只使用安慰劑。結(jié)果兩組病人應(yīng)答率分別為87%和90%，達(dá)到12.5%%的非劣效標(biāo)準(zhǔn)。Lefamulin還有另一個(gè)三期臨床在進(jìn)行中，如果也是陽(yáng)性該藥明年可以申請(qǐng)優(yōu)先審批。受此消息影響Nabriva股票今天一度翻倍，最后以上揚(yáng)30%收盤(pán)。
藥源解析
Lefamulin是一類名為pleuromutilins天然產(chǎn)物的衍生物，1951年哥倫比亞大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了這類天然產(chǎn)物。這類物質(zhì)主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效，抗菌譜覆蓋常見(jiàn)皮膚、肺部感染。但這類藥物開(kāi)發(fā)卻進(jìn)展緩慢。諾華前身山多士最先開(kāi)始構(gòu)效關(guān)系研究（Nabriva是從諾華分出的企業(yè)），并在1979年上市一個(gè)pleuromutilins類獸用抗生素tiamulin。先從獸藥開(kāi)始是抗生素開(kāi)發(fā)的套路，但停在獸藥階段并不常見(jiàn)。直到2007年葛蘭素才上市了第一個(gè)人用pleuromutilins類抗生素Retapumulin，也只是短期外敷。如果lefamulin將成為首個(gè)系統(tǒng)給藥的pleuromutilins類抗生素，也是過(guò)去近40年繼Linezolid和daptomycin之后第三個(gè)新骨架抗生素。
為什么首次發(fā)現(xiàn)這類物質(zhì)近70年后才有第一個(gè)系統(tǒng)給藥的藥物呢？現(xiàn)代制藥工業(yè)開(kāi)始于抗生素，除了磺胺、linezolid等少數(shù)合成抗生素（有些人認(rèn)為合成物質(zhì)應(yīng)該叫抗菌素而不是抗生素），多數(shù)抗生素是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物。這些化合物結(jié)構(gòu)詭異，是細(xì)菌、真菌經(jīng)過(guò)數(shù)十億年你死我活爭(zhēng)奪有限資源過(guò)程高度優(yōu)化過(guò)的結(jié)構(gòu)類型。雖然早期抗生素的成功令制藥工業(yè)轉(zhuǎn)向內(nèi)源性疾病，但是新型分子骨架越來(lái)越難找也是一個(gè)主要因素。早些年間很多大公司員工度假都要帶回當(dāng)?shù)氐哪嗤烈员愎緦ふ倚滦涂股?，環(huán)孢素就是這么發(fā)現(xiàn)的。另一個(gè)尋找抗生素的隊(duì)伍找到了帕拉霉素，最后導(dǎo)致PI3K、mTOR通路的發(fā)現(xiàn)（獲今年Lasker獎(jiǎng)）。但新型抗生素的發(fā)現(xiàn)確實(shí)越來(lái)越難?；诎悬c(diǎn)的研發(fā)模式對(duì)抗生素發(fā)現(xiàn)影響有限，多數(shù)結(jié)構(gòu)類型無(wú)法進(jìn)入細(xì)菌。
早期的幾個(gè)失敗也令這類物質(zhì)背上惡名，這和CDK4/6抑制劑情況類似。和大家一起哄抬物價(jià)的idea bubble比，這個(gè)情況可以算作idea bastard。另一個(gè)因素是pleuromutilins為萜烯。雖然那時(shí)候還沒(méi)有類藥性概念，但這類結(jié)構(gòu)代謝不穩(wěn)定、水溶性差、口服利用度低等缺陷也是比較明顯。Nabriva在優(yōu)化這類本來(lái)就看著不太友好的分子時(shí)又引入一個(gè)硫醚，顯示一定勇氣，但正是這個(gè)硫醚鏈接改善了藥代性質(zhì)。另外pleuromutilins只有三個(gè)官能團(tuán)，估計(jì)對(duì)活性還很重要。所以結(jié)構(gòu)改造比較困難，也可能是個(gè)因素。
雖然自從有了抗生素后耐藥菌就不斷出現(xiàn)，但對(duì)復(fù)雜天然產(chǎn)物的不斷改造總能令耐藥菌暫時(shí)得到控制?？紤]到尋找新型抗生素的難度，這種微量創(chuàng)新顯然是風(fēng)險(xiǎn)較小的策略。加上多種抗生素的存在，耐藥菌極少完全失控，所以微量創(chuàng)新也暫時(shí)可以持續(xù)。去年Cempra的一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類似物在CABP也顯示與莫西沙星的非劣性，但因?yàn)榘踩砸蓡?wèn)被FDA拒絕。Paratek和Tetraphase的新型四環(huán)素也顯示在CABP的療效。但是這種體制內(nèi)改造畢竟還與老藥有交叉耐藥，并且會(huì)增加細(xì)菌對(duì)該類抗生素的耐藥壓力。去年美國(guó)發(fā)生首例mcr-1多粘菌素耐藥感染，更有一例對(duì)所有13類抗生素都耐藥的超級(jí)感染案例?？股刈詈蠓谰€被攻破只是時(shí)間問(wèn)題，開(kāi)發(fā)新型抗生素事不宜遲。
